La posologie doit être personnalisée car, à dosage égal, les concentrations sériques en phénytoïne peuvent être extrêmement variables d'un patient à un autre. La phénytoïne doit être initiée à de faibles dosages qui augmenteront par paliers, jusqu'à l'obtention du contrôle des crises ou à l'apparition d'effets toxiques. Il est vivement recommandé d'établir les concentrations sériques en vue d'un ajustement optimal du dosage. La concentration clinique efficace se situe entre 10 et 20 µg/ml ; mais, dans certains cas, des concentrations sériques en phénytoïne inférieures peuvent aboutir au contrôle des crises tonico-cloniques. L'obtention de l'état d'équilibre des concentrations sériques peut prendre 7 à 10 jours. Il convient donc de patienter au moins sept à dix jours avant de modifier un dosage. Le traitement d'entretien correspond à la dose la plus basse d'anticonvulsivant permettant de contrôler les crises.
Les comprimés de phénytoïne sodique contiennent de la phénytoïne sodique. Bien que 100 mg de phénytoïne sodique correspondent à 92 mg de phénytoïne en termes de poids moléculaire ; en fonction des marques, l'équivalence moléculaire ne se retrouve pas nécessairement du point de vue biologique. Les praticiens doivent donc faire attention lorsqu'il faut changer de présentation pharmaceutique ; une surveillance des concentrations sériques est conseillée (Voir rubrique 4.4).
Adultes : 2 à 6 mg/kg par jour.
Dose standard : 300 mg/jour. Dose journalière maximale chez l'adulte : 500 à 600 mg/jour. Dans la plupart des cas, des effets secondaires apparaissent à partir de 600 mg/jour, en raison de la toxicité du produit.
Population pédiatrique :
Nouveau-nés : 2,5 à 5 mg/kg divisés en 2 doses journalières égales, ajustées si nécessaire ; dose maximale : 7,5 mg/kg et par jour
- Enfants âgés de 1 mois à 12 ans : 2,5 à 5 mg/kg divisés en 2 doses journalières égales, ajustées si nécessaire ; dose maximale : 7,5 mg/kg et par jour, ou 300 mg/jour
- Enfants âgés de 12 ans et plus : comme pour les adultes (voir ci-dessus)
Les comprimés ne constituent pas forcément une forme pharmaceutique adaptée aux enfants âgés de moins de 6 ans.
Personnes âgées :
Dose initiale de 3 mg/kg, en raison de leur moindre capacité à métaboliser la molécule (Voir rubrique 5.2). Ensuite, ajustements des doses en fonction des concentrations sériques et de la réponse clinique. Lors de l'interprétation des concentrations en médicament, il convient de tenir compte de la possibilité d'une augmentation de la fraction non liée de phénytoïne (Voir rubrique 4.4).
Polymorphisme génétique relatif à la pharmacocinétique de la phénytoïne :
Les gènes CYP2C9 et CYP2C19 affichent un polymorphisme génétique. CYP2C9*2 et CYP2C9*3 sont les deux variations alléliques les plus courantes, entraînant une réduction du métabolisme de la phénytoïne. Commencer avec 75 % et 50 % de la dose standard pour les métaboliseurs intermédiaires (CYP2C9 *1/*2, *1/*3) et les métaboliseurs lents (CYP2C9 *2/*2, *2/*3, *3/*3), respectivement. Ensuite, ajuster la dose en fonction des concentrations sériques et de la réponse clinique. (Voir rubrique 5.2).
Patients obèses :
Le volume de distribution de la phénytoïne augmente avec le degré d'obésité. Chez les patients obèses, il faudra administrer des doses de charge absolues plus élevées de phénytoïne pour obtenir rapidement des concentrations sériques thérapeutiques.
Les comprimés doivent être ingérés de préférence avec un demi-verre d'eau. Le moment et la façon de prendre la phénytoïne doivent être standardisés ; le moment le plus propice se situant 1 heure avant le repas. En cas d'irritation gastrique, il est possible de prendre Diphantoïne au moment des repas.
Le nombre de doses journalières est de 2 ou 3. Cela dépend, pour une grande partie, du métabolisme du patient concerné et de la durée du traitement.
En général, le traitement doit être initié avec un dosage divisé en trois doses. L'heure d'administration du médicament peut être modifiée en fonction de la progression des crises ou de l'évolution de l'EEG, enregistré à différents moments de la journée.
Il est possible d'obtenir le point de saturation du patient de diverses façons, en fonction de l'urgence du traitement :
a) Par voie IV, en milieu hospitalier. Consulter les recommandations relatives à la posologie et au mode d'administration, figurant dans le RCP des médicaments à base de phénytoïne IV disponibles sur le marché.
b) 1 000 mg en une seule dose administrée per os, chez l'adulte (c.-à-d. : 10 comprimés) ; puis 300 mg par jour en trois doses de 100 mg réparties régulièrement sur une journée.
Chez l'enfant : 15 mg/kg/jour, quel que soit l'âge, en une seule dose ; puis 5 mg/kg/jour.
Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 4 à 6 heures.
c) Trois doses de 300 mg, sur la base d'une dose toutes les 8 heures ; puis 300 mg/jour, en trois doses réparties régulièrement sur l'ensemble de la journée.
Chez l'enfant, 5 mg/kg toutes les 8 heures, le premier jour ; puis 5 mg/kg/jour, quel que soit l'âge.
Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 24 à 30 heures.
d) 300 mg/jour, chez l'adulte, divisés en trois doses régulières.
5 mg/kg/jour chez l'enfant, tous âges confondus, divisés en trois doses régulières.
Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 5 à 15 jours.
L'augmentation du dosage, si elle s'avère nécessaire, doit être pratiquée par paliers de 25 mg par jour, chez l'adulte et l'enfant, quel que soit l'âge. L'augmentation doit être lente ; à savoir : par palier de 100 mg au maximum par semaine, toutes les 2 à 4 semaines, à partir du moment où les concentrations thérapeutiques sériques théoriques sont atteintes. Cet ajustement de la dose doit être basé sur la réponse clinique ; il doit également tenir compte de tout effet indésirable qui pourrait apparaître (tout particulièrement le nystagmus). Les concentrations sériques ne peuvent être déterminées tant que l'état d'équilibre des concentrations sériques n'est pas supposé avoir été atteint. Les augmentations de la dose supérieures à 300 mg/jour peuvent rapidement aboutir à une élévation significative des concentrations sériques. C'est pourquoi cela doit se faire très lentement, en prenant les précautions nécessaires.
En fonction de la méthode de saturation utilisée (voir ci-dessus), la première détermination sera réalisée :
- le matin suivant dans le cas a), pareillement dans le cas b), au bout de 48 heures dans le cas c), et pas avant 15 à 20 jours dans le cas d). L'augmentation de la dose ne doit donc pas intervenir avant ces périodes d'attentes respectives.
Arrêt du médicament et passage à une autre antiépileptique :
L'arrêt du médicament doit se faire en réduisant progressivement la dose journalière, sur une période d'au moins 14 jours. Il est également impératif d'initier le nouvel antiépileptique progressivement, sur une période équivalente.
La modification de l'antiépileptique ; c.-à-d. le remplacement de la phénytoïne par une autre antiépileptique, peut se dérouler conformément au planning général ci-après :
- Première semaine: réduction de la dose de l'antiépileptique actuel d'un tiers, et ajout du nouvel antiépileptique à raison d'un tiers de la dose prévue.
- Deuxième semaine : réduction de la dose de l'antiépileptique actuel d'une moitié, et ajout du nouvel antiépileptique à raison d'une moitié de la dose prévue.
- Troisième semaine: arrêt total de l'ancien antiépileptique et remplacement par la dose prévue du nouvel antiépileptique.
Le patient doit bénéficier d'une surveillance médicale stricte tout au long de cette période, plus particulièrement au cours de la troisième semaine, période au cours de laquelle il est fort probable que le dosage du nouvel antiépileptique devra être adapté. Cette surveillance médicale est absolument nécessaire pour prévenir l'apparition de crises dues aux concentrations sériques extrêmement basses de l'antiépileptique concerné.
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